無菌制劑GMP車間工藝設計

　　無菌藥品按生產工藝可分最終滅菌產品和非最終滅菌產品，后者生產過程控制更加嚴格。《GMP》的核心是防止差錯、混淆和污染與交叉污染，因為，任何所用藥品產生的差錯、混淆、污染與交叉污染都會使患者付出生命或健康的代價。醫藥生產企業實施《GMP》主要包括三個方面：濕件、軟件和硬件。濕件系指各級人員的配制和素質，素質含有職業道德和業務技術水平；軟件包括規章制度、技術標準、工藝及操作規程等；硬件主要是廠區位置、廠房總體布局和車間工藝流程布置、設備管道等的設計、施工質量等，而制劑GMP車間工程設計是產品質量控制的源頭之一。中山科瓦特凈化工程公司就工程設計，尤其是無菌藥物制劑生產廠房車間的設計風險評估略談見解。

　　廠址選擇與廠區布局

　　無菌藥物制劑車間設計應以“GMP的防止藥品產生的差錯、混淆、污染與交叉污染”的指導思想放在首位。在廠址選擇是應關注周圍可能產生的污染源，防止對生產區域造成污染。應選擇空氣清新，交通便利，城市公用設施（或規劃）較完備的地區設廠。在廠區總體布局上須遵循以下基本原則：生產車間的位置應該處于主導風向的上風側，避免受到產生污染物車間的干擾。與其他建筑物及構筑物要有合理的距離，提高廠區建筑容積率和綠化面積，其綠化系數盡可能不低于40%，為無菌藥物生產車間創造良好的衛生環境。各功能車間布局應考慮物資流程，物資運輸需避免往返，建筑物之間留有適當空間，防止出現差錯。

　　流程選擇與車間平面布置

　　無菌廠房車間設計除應該具有醫藥潔凈廠房設計的通則以外，還必須兼備無菌制劑廠房所具有不同產品的特點要求。車間的硬件設施是為生產服務，生產符合質量要求的藥品，而生產過程是由人來控制，故布局應以方便操作為原則；不同劑型其生產工藝，質量要求均有不同，基至同一劑型，不同崗位其生產環境的凈化級別也不相同，故嚴格控制污染源是工藝設計的責任，采用 設備，提高自動化水平和聯動化程度，確定一條 合理的工藝流程為良好的無菌制劑GMP車間布局創造條件。應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。

　　無菌藥物生產車間必須理順人流、物料并按工藝流程合理布局，人員、物料必須經過必要的凈化程序進入相應潔凈等級的生產區。應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作；生產區應按潔凈等級明確分區，原則上潔凈等級最高者處于中心區，其相鄰為次一級潔凈區，潔凈區與非潔凈區之間應設緩沖區保護，在任何運行狀態下，潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力；按生產操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后兩種較為合理。按照物料品種及生產流程需要設置必要的中間站、清洗室和中間體檢測室；潔凈室凈高一般為2。6M，個別因設備安裝檢修需要可局部提高，以避免能源浪費；無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。合理的無菌GMP凈化車間布局布不僅可提高勞動生產率、降低操作人員的勞動強度，而且可降低差錯和污染的風險。

　　確保GMP凈化車間的凈化參數的穩定

　　GMP凈化車間控制污染的途徑

　　操作人員的活動與設備運行是潔凈區不斷產生的污染源，應有效阻止室外的污染侵入室內、控制污染源減少污染發生量、迅速有效地排除室內已經發生的污染物。影響潔凈區潔凈度的因素是多方面的，風量、風壓、空氣過濾器的效率等，潔凈室的重新污染來自于人的運動、呼吸和設備的密閉性能與機械的運轉，故實現設備的自動化、聯動化和自凈化及生產線的密閉化，可以減少操作人員及其活動。應該指出：人是無菌制劑GMP車間的主要污染源，限制潔凈區人數和控制人的活動無疑可以減輕污染的風險。穩定凈化參數除確保空調凈化系統運行參數穩定外人員控制、設備密閉和智能化不可忽視。

　　在過去，對潔凈區參數測定多數是采用靜態測定，這無疑是降低監測標準。這次認證檢查均以動態為檢查測定標準。附錄對潔凈區單獨列為一章，其中第九條明確規定無菌藥品潔凈級別分為四級：

　　A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0。36~0。54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

　　B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

　　C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。對無菌藥品潔凈區的微生物檢測動態標準也作出明確規定，只有嚴格執行《規范》附錄的潔凈等級規定，潔凈區的潔凈度的穩定方有保障。

　　無菌制劑GMP廠房車間的建筑、圍護結構

　　GMP凈化車間的空間要合理，不可盲目追求寬敞、豪華，也不可為追求節能片面壓縮生產操作空間，一般醫藥潔凈室高度2。6M，局部因設備安裝檢修需要靠適當提高，避免浪費能耗。

　　對潔凈室和生物潔凈室的頂板、壁板應該表面應不易脫落、開裂及產生灰塵、表面平整性好、耐久耐沖擊性強、防水性能好、保溫性能好、防靜電感應、防火等。雙面板連接要平整，板與板之間是內置式鋁或PVC方管連接形成一連續自支承結構的墻。兩塊板之間的接縫處用硅膠密封處理。龍骨轉角全部圓弧過渡，自動下密封條。門與門框密封平整連接。雙層玻璃窗應避免結露，避免空腔集塵，與墻面平面連接。地面可以采用環氧樹脂自流平、PVC卷材和環氧樹脂彩砂地面等并添加抗靜電表面的特殊材料處理，地面顏色以不同潔凈區區分。

　　所有風口的連接處均應用密封膠密封處理，防止潔凈區空氣泄漏，保持風壓的穩定。

　　GMP凈化車間工藝設計的防錯治污手段

　　從軟件方面，加強規程、記錄和質量標準的管控著手，工藝規程執行和質量標準的監控主要是防止差錯混淆的發生，清洗、消毒滅菌等衛生規程的執行主要是避免污染和交叉污染的產生；硬件中的設備、管件的選擇和配套則是防止差錯、污染和交叉污染的基礎。下文就工藝設計中的生產路線及裝備選擇作簡要敘述。

　　雜質微粒與熱原的來源及防止

　　原料藥通常有化學合成、微生物合成、中藥提取物等類型，成品質量是任何無菌藥品質量控制的源頭，因此，必須抓住質量控制這個綱。工藝路線不僅涉及產品質量，同時對與構成成本有關的物料、能源消耗，與產生副產物的利用、污染物的治理帶來影響，所以工藝路線選擇需關注上述因素。

　　成品工序包括精制、過濾、干燥和包裝，精制結晶所用溶劑不僅要檢測濃度、吸附劑的吸附率，還要檢測雜質微粒和微生物與熱原不得超過質量控制標準。

　　結晶不同結晶方式對晶型與純度有一定影響，一些無菌原料藥成品，則以重結晶進一步精制，使晶型、含量、澄明度、熱原等質量指標有充分保證。結晶罐的結構、管道及其管件系統必須利于清洗、消毒滅菌。攪拌軸的潤滑劑及填料函結構應該滿足衛生要求。目前，中小企業多數品種沿用間歇式的結晶罐，攪拌以錨式攪拌、框式攪拌居多，有些產量大則采用連續結晶器，如德國臥式38/14。5M2型的臥式螺帶式運動結晶機及立式65M3連續結晶機。

　　過濾飽和溶液需預處理，結晶料液需要濾干。故過濾是成品崗位很重要的一道工序，無論是供結晶之用還是供噴干、凍干操作均須用飽和溶液，其過濾需用不同精度要求的濾材進行過濾以符合口、針劑的不同質量指標。尤其是針劑需根據可滅或不可滅產品通過不同孔徑以濾除不溶性雜質微粒、殘存的微生物、細菌內毒素，對不可滅菌產品則有更高的無菌要求，要防止結晶過程中，不溶性微粒包于晶體內，導致配成注射液后澄明度、無菌不合格。傳統上無菌成品工序要經過過飽和溶液的過濾、結晶、晶體過濾、干燥等，近十幾年來，噴霧干燥和冷凍干燥法的應用，尤其是對熱敏性藥品不可單純采用滅菌方法消滅微生物和細菌內毒素，而是采用不同精度的多級過濾來濾除微生物、細菌內毒素以保證藥品質量。現在隨著技術的進步，集結晶、過濾、洗滌和干燥功能為一體的設備投入使用，不僅節省工序，同時減少中間環節造成的差錯和污染。其特點是可按操作指令對罐體進行定位，結晶（在此階段按工藝要求控制使攪拌器放置在能達到生產循環所需的較好的混合位置）；壓濾（在罐內加壓下過濾，并用攪拌器壓平濾餅）；洗滌循環（加溶劑，使濾餅再次淤漿化進行攪拌，然后過濾分離）；真空干燥（設備的全部表面包括軸、葉、片均加熱，當旋轉及用葉片處理時，濾餅移動并混合又處于真空狀態，頂部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收裝置）；鼓風干燥（在攪拌下，干燥熱風從頂部注入并自底部排出）；卸料（產品達到干燥程度時，通過側卸料閥自動卸料）。干燥，有些產品可采用飽和溶液通過噴霧干燥和冷凍干燥等方法獲得無菌產品。

　　無菌藥物制劑

　　無菌藥品需要對可能引起微粒、微生物和內毒素的潛在污染進行嚴格控制，無菌工藝的本質就是減少或者消除這些潛在污染源。無菌藥物制劑的生產過程分可滅菌和不可滅菌兩類，最終滅菌工藝通常要求在高質量的生產環境中進行產品灌裝和容器的密封。在這種環境下進行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產品的微生物和微粒污染，結合后續的滅菌工藝，將確保產品的無菌要求。而不可滅菌工藝則在無菌操作前或操作過程中，對于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操作或機械操作可能產生污染風險進行嚴格控制。在無菌生產工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當的方式分別滅菌或除菌，然后組合到一起。因為產品在最終容器中密封后不再進行滅菌處理，所以必須在極高質量的生產環境中進行產品灌裝和容器的密封，這是非常關鍵的。相對于最終滅菌工藝，無菌操作工藝存在更多的可變因素。

　　結論

　　總之，無菌藥品的質量保證是靠精心設計、精細施工、嚴密制度、認真操作、嚴格把關及穩定的無菌制劑GMP車間生產環境、 的工藝裝備來保證。工藝裝備是產品內在質量核心，它包括設備的結構和加工精度、藥液輸送管道管件的防污及過濾程序和精度以達到防止遭受生產過程的微粒、微生物和細菌內毒素污染，此外對于可滅菌產品滅菌器及其介質的控制（滿足工藝要求的純化水、壓縮空氣）是殺滅微生物的最后保證。